首先，通過混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF?·MeCN在批次中形成BF?絡(luò)合物，然再將該混合物與10% F?/N?在連續(xù)流條件下反應(yīng)，生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。針對氟化步驟，研究團(tuán)隊(duì)對反應(yīng)溫度、停留時(shí)間以及BF?和F?的當(dāng)量進(jìn)行了優(yōu)化（表1）。

• 利用紫外-可見光分析對連續(xù)流中2的原位生成進(jìn)行了初步研究。結(jié)果表明，過量BF?有利于反應(yīng)，同時(shí)減少了F?的當(dāng)量需求，因?yàn)榱鲃?dòng)體系中不存在氣相空間問題。

• 氟化反應(yīng)通常在低濃度條件下進(jìn)行，并通過設(shè)置氣液分離器去除過量的氮?dú)猓∟?）。作者采用了一種簡單的重力分離裝置，由玻璃容器和帶有三根管路連接的瓶蓋組成。

• 在初始條件下，通過19F臺(tái)式核磁共振光譜儀（31.4 ppm處的N-F信號(hào)）測定，N?的產(chǎn)率為46%。當(dāng)F?當(dāng)量增加至1.5（33.6 mL/min）時(shí)，產(chǎn)率提升至69%，但進(jìn)一步增加至2當(dāng)量后對反應(yīng)的影響不顯著（條目2與條目3）。

• 使用2當(dāng)量BF?（53%）或?qū)囟日{(diào)低至?20 °C（60%）均未改善結(jié)果。

• 意外地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在20 °C條件下可獲得最佳產(chǎn)率（73%，條目6），盡管在較高溫度下通常會(huì)發(fā)生分解。

作者選擇脫氧苯乙酮衍生的烯胺 3作為模型底物，用于 與原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2進(jìn)行下游氟化反應(yīng)。

在探索串聯(lián)N-F生成和烯胺氟化過程之前，研究團(tuán)隊(duì)首先測試了商業(yè)化試劑2在連續(xù)流條件下對烯胺3的氟化反應(yīng)。結(jié)果顯示：

• 反應(yīng)效率提升：在室溫條件下，烯胺3與2在PFA盤管反應(yīng)器中反應(yīng)，與釜式工藝相比，連續(xù)流工藝可將反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)縮短至僅2分鐘，同時(shí)獲得類似的結(jié)果：烯胺3的轉(zhuǎn)化率達(dá)到93%，單氟化產(chǎn)物4的選擇性為97%。

• 串聯(lián)反應(yīng)設(shè)計(jì)：通過簡單連接一個(gè)PFA線圈作為停留時(shí)間模塊至原位生成的2的出口管，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了烯胺3的氟化與N-F生成的串聯(lián)反應(yīng)。下游氟化反應(yīng)在與生成2相同的溫度條件下進(jìn)行。

基于盤管反應(yīng)器裝置獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)將反應(yīng)條件直接轉(zhuǎn)移至商業(yè)化SiC模塊反應(yīng)器中。

研究團(tuán)隊(duì)利用了每個(gè)模塊板上的兩個(gè)獨(dú)立反應(yīng)通道：一側(cè)用于預(yù)先生成N-F試劑（2），出口流經(jīng)過氣液分離器后，液態(tài)N-F流進(jìn)入同一模塊板內(nèi)的第二通道進(jìn)行下游氟化反應(yīng)。

• 初始優(yōu)化條件：生成2的反應(yīng)器體積為0.96 mL，烯胺氟化反應(yīng)體積為2.76 mL。通過采用與螺旋反應(yīng)器裝置相同的流速（絡(luò)合物1為1 mL/min，10% F?/N?為33.6 mL/min），N-F試劑（2）在約1分鐘內(nèi)生成（反應(yīng)器通道內(nèi)停留時(shí)間t???：1.7秒），烯胺3的氟化反應(yīng)在1.4分鐘內(nèi)完成（表2，條目1）。

• 反應(yīng)結(jié)果：烯胺3的轉(zhuǎn)化率為86%，產(chǎn)物4的產(chǎn)率為58%，選擇性為72%（254 nm下HPLC測定）。然而，氯代副產(chǎn)物6也被檢測到，量值與盤管反應(yīng)器結(jié)果相近。

• 反應(yīng)時(shí)長：在相同條件下（條目5對比條目1），氟化步驟的反應(yīng)時(shí)間縮短至僅4.7秒，使整個(gè)反應(yīng)序列的總停留時(shí)間減少至6.5秒，而使用氣液分離器時(shí)需2.5分鐘。

• 最優(yōu)條件：最佳產(chǎn)率為64%（條目7），在總停留時(shí)間14.5秒條件下獲得。為此增加了一個(gè)額外的停留時(shí)間模塊。在該條件下進(jìn)行的45分鐘放大實(shí)驗(yàn)，經(jīng)提取后獲得75%（352mg）的分離產(chǎn)物，其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。

總結(jié)與展望